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我校药学教授团队在非酒精性脂肪性肝炎研究领域取得新进展
文章来源:bcw8白菜网    发布时间:2023-03-21

近日,我校王学富教授和王华教授课题组合作,在药学领域顶级期刊《药学学报(Acta Pharmaceutica Sinica B)》(中科院一区,IF=14.9)上发表题为《G蛋白偶联受体35通过重编肝脏胆固醇稳态来减轻非酒精性脂肪性肝炎(G protein-coupled receptor 35 attenuates nonalcoholic steatohepatitis by reprogramming cholesterol homeostasis in hepatocytes)》的学术论文。博士生魏小丽、硕士生殷凡、吴苗苗为本文共同第一作者,王学富教授、王华教授为本文共同通讯作者,我校第一附属医院为第一完成单位。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)全球患病率约为25%,且呈持续上升趋势。NAFLD的疾病谱包括单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。NASH是NAFLD临床进展的关键步骤,成为肝病防治的重点领域,目前缺少有效治疗药物和关键有效靶标。

该研究发现,孤儿受体GPR35在高脂/胆固醇/果糖(HFCF)饮食诱导的NASH中发挥重要作用。肝细胞GPR35过表达可以减轻HFCF饮食诱导的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化,而GPR35缺失则会加重NASH表型。给予小鼠GPR35激动剂犬尿酸(Kyna)的处理可显著减轻小鼠NASH表型。进一步研究发现,Kyna/GPR35通过ERK1/2信号通路诱导肝脏StAR-脂质相关转移蛋白4(STARD4)的表达,促进肝脏胆固醇酯化和胆汁酸合成。肝脏STARD4过表达能够提升胆汁酸合成限速酶CYP7A1和胆固醇酯化关键蛋白ACAT2的表达,促进胆固醇向胆汁酸的转化以及胆固醇的酯化,可逆转肝脏GPR35缺失所带来的NASH表型加重。因此,肝细胞GPR35通过调节肝脏胆固醇稳态来缓解NASH。


课题组研究发现,Kyna/GPR35还可以通过抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体活化,改善高脂饮食诱导的炎症反应和代谢紊乱,相关结果以题为《犬尿喹啉酸通过GPR35阻断钙动员抑制NLRP3炎症小体活化(Kynurenic acid ameliorates NLRP3 inflammasome activation by blocking calcium mobilization via GPR35)》的研究论文发表在《免疫学前沿(Frontiers in Immunology)》(IF=8.786)。

该系列研究为治疗NASH供了新思路和新靶标。研究工作得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金的资助。(bcw8白菜网)

论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352200436